신지호는 1963년 서울특별시 출생으로 2023년 기준 나이 61세이다.학력은 경기고등학교, 연세대학교 경제학과를 졸업했다.
대학 재학 때부터 운동권에서 활동하였다. 이후 PD계열인 인천지역민주노동자연맹(약칭 인민노련), 한국사회주의노동당 추진위원회에서 활동하다가 동구권 붕괴와 구 소련 해체를 보고, 거기에 민중당이 총선에서 의석 1석도 확보하지 못하고 패배해 버리는 것을 경험했다.
이어 잡지 <길을 찾는 사람들> 1992년 8월호에 "당신은 아직도 혁명을 꿈꾸는가?"라는 글을 발표하면서 사회주의 사상폐기를 선언했다.
이후 잠시 동안 경실련 공동대표 서경석 목사를 보좌하다가 일본 게이오대에서 국제정치학을 전공하였고, 삼성경제연구소와 KDI를 거쳐서 서강대학교 공공정책대학원 겸임교수로 지내다가 뉴라이트를 표방하면서 한나라당에 입당하였다.
이 과정에서 상당히 논란이 됐는데, 신지호가 표방한 뉴라이트운동의 핵심은 한나라당으로 대표되는 현재의 보수가 답이 없으니 새로운 보수가 필요하다는 거였다. 그래놓고는 한나라당에 입당해버린 것이다.
2008년 제18대 국회의원 선거에서 한나라당 후보로 서울특별시 도봉구 갑 선거구에 출마하여 통합민주당 김근태 후보를 꺾고 당선되었다. 이후 친이계에 속하였다.
2011년 서울시장 재보궐선거를 앞두고, 나경원 후보의 대변인으로 선임되었다. 그러나 차기 서울시장에 관한 주제로 토론을 하던 100분 토론 방송에서 음주방송을 해서 구설수에 올랐고 대변인직을 사퇴했다.
결국 이런 잦은 실책들과 친이계 배제 공천으로 2012년 제19대 국회의원 선거에서는 새누리당 공천에서 탈락했다. 2012년 10월 공직선거법 위반으로 기소되어, 2013년 징역 8개월 집행유예 2년을 선고받고 10년간 피선거권이 박탈되었다.
2017년 TBC 대구방송에서 신지호가 만난 사람의 진행자로 활동했다. 2019년 12월 30일 특별사면대상자로 선정되었으나, 2020년 총선에는 자숙의 의미로 불출마를 선언했다.
현재는 유튜브 채널인 신지호의 쿨톡을 진행하고 있다. 링크 기본적으로 우파 유튜버인 것은 맞으나 극단주의로 가면 안 된다며, 극좌와 극우 둘 다 비판하고 있다.
2021년 7월 26일, 윤석열 전 검찰총장의 공식 선거캠프인 국민캠프에 최초 총괄부실장으로 선임되어 합류하였으나 윤한홍 의원이 총괄부실장으로 선임되자 정무실장으로 재선임되었다.
2021년 8월, 윤석열 캠프 측과 이준석 대표가 갈등을 보이는 와중에 '당대표 결정이라고 해도 또 대통령이라고 해도 헌법과 법률에 근거하지 않으면 탄핵도 되고 그런 거 아니냐?'라고 발언하였다. 이에 대해 갈등이 격화되자, 사과하였다.
친이계 소장파였던 만큼, 2022년 1월 24일에는 이명박 전 대통령 석방을 촉구하기 위한 전직 국회의원들의 성명서에 이름을 올렸다. 2022년 10월 26일, 국무총리실 청년정책조정위원회 부위원장에 위촉되었다.